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A esclerose múltipla é uma doença autoimune caraterizada pela desmielinização dos axónios neuronais do Sistema Nervoso Central (SNC) e, que por ter diferentes padrões de desmielinização e lesão axonal, é caraterizada por apresentar uma grande heterogeneidade clinica.
A pesquisa efetuada permitiu-nos saber que apesar de os sintomas variarem muito de paciente para paciente, relativamente a outras doenças, verifica-se que, com a progressão da doença, ou seja, com o aumento da frequência de surtos, existe um aumento de danos neurológicos e físicos advindos das consequentes lesões da substância branca do SNC.
O diagnóstico da EM necessita, não só da demonstração de lesões no SNC disseminadas no tempo e no espaço, como também da exclusão ativa de outros diagnósticos, devido à heterogeneidade clinica desta doença.
Esta é a doença desmielinizante mais comum, tendo com uma prevalência de aproximadamente 1:1000 indivíduos nos Estados Unidos e na Europa. As mulheres são as mais afetadas numa proporção de 3:1 relativamente aos homens e apresenta-se tipicamente em adultos de 20 a 45 anos de idade.
Multiple sclerosis is an autoimmune disease characterized by the desmielinization of the axons from the neurons of the Central Nervous System (CNS) and, because of its different patterns of desmielinization and axonal degeneration, is characterized by varied clinical presentations.
The a systematic literature search on this disease allowed us to reach the conclusion that even though the symptoms of each patient can be different of one another, as the disease develops, accompanying an increasing frequency of attacks of neurologic dysfunction, there is a progression of neurologic and physical impairment from lesions of the white matter of the CNS.
A diagnosis of multiple sclerosis requires not only the demonstration of CNS lesions disseminated in time and space but also the active exclusion of alternative diagnoses, given the varied clinical manifestations of MS.
This is the most common demyelinating disorder, having a prevalence of approximately 1 per 1000 individuals in the United States and Europe. Women are affected three times as often men and its most common incidence presents in an age of 20 to 45 years old.
Palavras-chave: Esclerose Múltipla, Desmielinização, Autoimune, Reação Inflamatória
O sistema imunitário é um sistema de defesa que tem como função primordial a proteção do organismo contra agentes externos, sendo responsável pela manutenção da sua integridade, a qual é possível através do reconhecimento balanceado de autoantigénios (self) e da resposta contra o non-self (1).
As doenças autoimunes resultam de uma reação de hipersensibilidade do sistema imunitário contra antigénios próprios. Existem vários tipos de doenças autoimunes, cujos sistemas se relacionam com o tipo de tecido que é atacado e destruído pelo próprio sistema imunitário do organismo, como a Esclerose Múltipla (EM) (2).
A esclerose múltipla é uma doença crónica de natureza inflamatória que afeta o sistema nervoso central (SNC) e que se carateriza pela presença de fenómenos de inflamação, desmielinização e consequente degenerescência axonal (2). É a doença desmielinizante mais comum, que tem uma prevalência de aproximadamente 1 por 1000 indivíduos nos Estados Unidos e na Europa (3).
Os sintomas desta doença neurodegenerativa variam de acordo com a quantidade e o tipo de nervos afetados (4), para além disso verifica-se que a duração da doença é um fator importante no aparecimento de défices cognitivos (5).
Os oligodendrócitos são as células responsáveis pela criação e manutenção da bainha de mielina, que permite aos neurónios a transmissão dos impulsos nervosos. Estes emitem extensões citoplasmáticas em torno dos axónios do SNC de modo a formar os invólucros de mielina. Os invólucros enrolam-se sucessivamente entre si de modo a formar membranas, ricas em fosfolípidos, com pequenos intervalos entre si. Estas interrupções denominam-se nódulos de Ranvier (6).
Nos neurónios mielinizados, a condução dos potenciais de ação de um nódulo para o outro ocorre por condução saltatória. A reversão da carga elétrica, que ocorre durante um potencial de ação em cada nódulo de Ranvier, leva a corrente a passar quase instantaneamente através da membrana para o nódulo seguinte (6).
A rapidez de condução de potenciais de ação ao longo do axónio depende da mielinização deste, pois a transmissão desses potenciais ocorre mais rapidamente nos axónios mielinizados do que nos não mielinizados, visto que o potencial se forma mais rapidamente em cada um dos nódulos de Ranvier em vez de se propagaram mais lentamente ao longo de toda a membrana por propagação contínua (6).
Para além disso, axónios de maior diâmetro conduzem os potenciais de ação mais rapidamente pois oferecem menor resistência à sua propagação (6).
As lesões desta doença neurodegenerativa são causadas por uma resposta autoimune que tem como alvos determinantes antigénicos da camada isoladora lipídica de mielina que envolve os axónios neuronais do SNC (7). Estas lesões são caraterizadas por área de perda de mielina e oligodendrócitos (8).
Assim, à medida que a doença progride, vai ocorrendo a destruição ou diminuição da espessura da camada de mielina até ocorrer a destruição total dos axónios dos neurónios. Nos estados iniciais da EM, o corpo desencadeia um processo regenerativo da bainha de mielina – remielinização – embora os oligodendrócitos não sejam capazes de reconstruir a camada por completo (8), para além disso, com a progressão da doença ocorre a destruição desses mesmos oligodendrócitos, juntamente com a camada de mielina, pelo que o aumento das agudizações da doença, advindas da progressão da mesma, leva a que se forme uma placa de tecido fibroso à volta dos axónios afetados – esclerose (9).
De um ponto de vista imunológico, a EM é um processo inflamatório com origem nos linfócitos T. Estes conseguem penetrar no cérebro ou na medula espinal através de ruturas na barreira hematoencefálica (9)– camada endotelial espessa e altamente seletiva que recobre os capilares do SNC e isola-os impedindo a passagem de determinadas substâncias ou células do sangue para o fluido cerebral extracelular (10).
Os linfócitos T reconhecem os antigénios da camada de mielina como estranhos ao organismo desencadeando uma resposta inflamatória à mielina e às células que a produzem - oligodendrócitos (11). Ao nível da superfície dos linfócitos T existem recetores para os antigénios, mas esses recetores apenas reconhecem os antigénios que se ligam a marcadores da superfície de certas células imunitários como por exemplo os macrófagos, em que os fragmentos de antigénios resultantes da digestão das células que os apresentavam acabam por se ligar aos recetores superficiais destes macrófagos (12), pelo que se pode atribuir um papel à imunidade inata, de promotor e mediador, relativamente à resposta inflamatória da EM (13).
Esta resposta inflamatória origina-se inicialmente pelos linfócitos TH que libertam substâncias químicas que estimulam os linfócitos B a produzir anticorpos complementares aos determinantes antigénicos das células de mielina, para além disso também produzem substâncias que provocam a migração de monócitos e macrófagos para o local da inflamação (14) através de um fenómeno designado por quimiotaxia (12). Estes anticorpos vão formar em conjunto com os antigénios específicos o complexo anticorpo-antigénio, que desencadeia vários processos de neutralização e imobilização das células portadoras destes antigénios. Posteriormente, a ação de algumas células com capacidade fagocítica, como os macrófagos, vão estar na origem da destruição dessas células estranhas (12).
Os linfócitos T citotóxicos (linfócitos Tc) também desempenham um papel nesta resposta imune, eles vão libertar mensageiros que promovem a abertura dos poros da membrana das células de mielina originando a sua lise, devido à entrada de água por osmose (13).
Existem quatro formas de patologia diferentes com consequente desmielinização foram identificadas em lesões de EM: tipo 1- mediado por linfócitos T onde a desmielinização ocorre diretamente por macrófagos. Tipo 2- Envolve anticorpos e linfócitos T, é o mais comum. Tipo 3- A desmielinização advém da apoptose deoligodendrócitos. Tipo 4- Resulta de um dano primário de oligodendrócitos que origina uma consequente desmielinização secundária (13).
Assim, pode-se concluir que a EM é uma doença que afeta indivíduos de diversas formas devido ao facto de que as manifestações fenotípicas desta patologia dependerem da severidade desta perda de mielina assim como dos nervos na qual ela ocorre, caso ela esteja ligado à espinal medula, ou da área afetada, no caso do encéfalo (cerebelo) e espinal medula (4).
Os surtos iniciais são transitórios e até assintomáticos, facilmente ignorados pelo paciente, sendo apenas identificados quando o diagnóstico se encontra feito (15).
Os sintomas iniciais mais comuns incluem distúrbios sensoriais, entre os quais: parestesias (dormência e formigueiro), diplopia (perceção de duas imagens de um mesmo objeto (16)), ataxia (falta de coordenação de movimentos musculares voluntários e de que equilibro (17)), disestesias (alteração ou enfraquecimento na sensibilidade dos sentidos, sobretudo do tacto (18)), vertigem, neurite ótica (perda parcial ou total da visão) e disfunção urinária (incapacidade de controlar a saída de urina) e sexual. Para além disso, mais de 30% dos pacientes com EM têm espasticidade moderada, principalmente nas pernas. Geralmente, estes distúrbios resolvem-se, mas às vezes evoluem para dor neuropática crónica. (8)
Outra manifestação comum da EM é a dormência unilateral que afeta uma perna e que se espalha para envolver a outra perna e sobe para a pélvis, abdómen ou tórax. Para além disso, a fatiga, a depressão e défices cognitivos também são sintomas comuns desta doença (8).
Esta doença é marcada pela aparente alternância entre períodos sintomáticos e de remissão, em cada recorrência muitos neurónios ficam permanentemente lesados, de tal forma que os sintomas progressivos da doença são um aumento dos reflexos, tremor, nistagmo e defeitos da articulação verbal (6).
Numa fase mais avançada da mesma verifica-se que a transmissão dos potenciais de ação se torna mais lenta, o que se manifesta numa perturbação do controle dos músculos esqueléticos e lisos ou até no bloqueio total da transmissão dos potenciais de ação (6), que poderão dar origem a sintomas mais severos como: disfagia (dificuldade em engolir), tremores constantes, convulsões, problemas de respiração e de audição (19).
Pelo exposto, a EM é uma doença que apresenta uma grande heterogeneidade clinica devido a diferentes padrões de desmielinização e lesão axonal. A distribuição de lesões em diferentes locais no SNC explica esta heterogeneidade de sintomas que ocorrem ao longo da evolução da doença (20).
A EM é uma doença com grande variabilidade na sua expressão clínica e modo de evolução havendo por isso diferentes cursos clínicos (Figura 1) (7)
Esclerose Múltipla Recidivante Remitente (EMRR) - Carateriza-se por fases de ataques de disfunção neurológica seguidas de fases de remissão com ou sem recuperação. É a forma mais comum de EM constituindo 85% de casos recém-diagnosticados (7).
Esclerose Múltipla Secundária Progressiva (EMSP) - Inicialmente, apresenta-se como EMRR mas evolui quando o paciente deixa de apresentar períodos de remissão.
Esclerose Múltipla Primária Progressiva (EMPP) – Carateriza-se pela ausência de períodos sintomáticos, onde os sintomas se vão agravando progressivamente. Constitui 15% dos casos de EM recém-diagnosticados (7).
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| Figura 1- Diferentes cursos clínicos da doença (15) |
Esclerose Múltipla Primária Recidivante (EMPR) – É a forma mais rara de EM, em que a doença começa como uma forma de EMPP mas com períodos de ataques reconhecíveis.
Assim, a EM deve ser considerada como uma doença com diferentes fenótipos clínicos, em vez de uma entidade com diferentes fases de evolução (20).
Não é fácil confirmar um diagnóstico de EM pois os sintomas iniciais podem ser esporádicos e impercetíveis. Para além disso, outras doenças partilham sintomas em comum com a EM, pelo que o diagnóstico desta doença é feita com base numa avaliação neurológica (21).
Existem 3 critérios essenciais para o diagnóstico da EM (8):
Critério de disseminação espacial- Evidência de pelo menos duas lesões diferentes (placas ou cicatrizes) na substância branca do SNC.
Critério da disseminação do tempo- Evidência de pelo menos 2 episódios de surtos neurológicos diferentes no curso da doença.
Critério inflamatório- Evidência de uma inflamação crónica do SNC, determinado pela análise do líquido cefalorraquidiano – LCR.
Em relação ao critério de disseminação espacial, uma das opções é proceder-se a uma imagem por ressonância magnética (IRM) que podem mostrar anormalidades (Figura 2) na substância branca e edemas que advêm da desmielinização dos axónios neuronais da região afetada (7).
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Assim, pode-se concluir que para efetuar um diagnóstico de EM correto deve-se proceder à recolha de uma história clinica cuidadosa, um exame neurológico e diversos testes que permitam a verificação de pelo menos dois critérios dos três mencionados anteriormente. Após descartar-se todas as patologias com parâmetros em comum com a EM pode-se confirmar o diagnóstico desta (22).
Não existe nenhuma cura para a esclerose múltipla. Apenas existem medicamentos capazes de modificar ou retardar a evolução da mesma, reduzir a frequência e a gravidade dos surtos e reduzir a acumulação de zonas lesadas no SNC. Já que esta é uma doença com fenótipos clínicos tão diferentes, a definição do melhor tratamento dependerá sempre de uma avaliação médica rigorosa (23).
O grupo de medicamentos mais usados englobam os corticosteroides, que ajudam a combater a inflamação, e os interferões, que reduzem a gravidade e a frequência dos surtos de EM. Nas formas mais graves, pode-se recorrer a medicamentos de outra natureza, como os citostáticos (23).
É da maior importância complementar estes tratamentos com outros tipos de apoio dependendo das dificuldades sentidas por cada paciente (23), sendo os mais comuns a fisioterapia (7).
Não se sabe se a EM tem uma causa única ou múltipla, porém vários fatores de risco genéticos e ambientais foram provados ter uma grande influência no aparecimento desta doença como o clima, mais concretamente a radiação solar (UVB), tabagismo e infeções como o vírus Epstein-Barr, combinados com o histórico genético de um individuo, desempenham papéis importantes no que toca ao aparecimento e desenvolvimento de EM (4).
Pessoas com um parente de primeiro grau afetado têm um risco de 2 a 4% de desenvolverem EM (em comparação com, aproximadamente, 0.01% de risco na população em geral e concordância com gémeos monozigóticos é de 30 a 50% (24).
O papel da dieta é relevante na progressão e orientação terapêutica dos doentes com EM. A suplementação de vitamina D, ácidos gordos e antioxidantes revelou um potencial terapêutico com efeito imunomodulador da doença (25).
As mulheres são afetadas numa proporção de 3:1 relativamente aos homens. A EM apresenta-se tipicamente em adultos de 20 a 45 anos de idade, ocasionalmente presentes na infância ou no final da meia-idade. Esta é uma doença com uma prevalência de, aproximadamente, 1:1000 indivíduos nos Estados Unidos e na Europa (3).
Com esta pesquisa fomos capaz de perceber os mecanismos fisiopatológicos desta doença, as suas diversas manifestações fenotípicas, técnicas de diagnóstico, tratamento e fatores de risco que lhe estão inerentes. O diagnóstico desta doença necessita de um conjunto elevado de sintomas e exames. Atualmente não existe cura para a EM, no entanto estão a ser realizados estudos para a encontrar e medicamentos para minimizar as suas consequências.
Para além disso percebi que ainda existem muitos mecanismos fisiológicos que os cientistas não compreendem, como é o caso desta doença. Gostei muito deste trabalho pois ajudou-me a ter uma melhor compreensão desta doença, na sua vertente fisiológica e clínica.
1. Cruz, Ana Raquel. PAPEL DA TREGS NOS MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DAS DOENÇAS AUTOIMUNES. 2015. Trabalho final do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre no âmbito do ciclo de estudos de mestrado integrado em medicina.
2. Compston, A, and Coles, A. Multiple sclerosis. s.l. : Lancet 372, 1502-1517, 2008.
3. Aster, Jon, Abbas, Abul e Kumar , Vinay. Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease. 10º. 2010. p. 87.
4. Mayo Clinic. [Online] [Citação: 22 de 05 de 2019.] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-sclerosis/symptoms-causes/syc-20350269.
5. Saúde no cérebro: o tempo conta na Esclerose Múltipla. Giovannoni, Gavin e Craveiro, Licínio. s.l. : Sociedade , Novembro de 2016, Sinapse Portuguesa de Neurologia, Vol. 16, pp. 5-12.
6. Seeley, Rod, Tate , Philip e Stephens, Trent. Anatomia e Fisiologia. s.l. : Lusodidacta, 2001, pp. 380-403.
7. Dennis L., Kasper e [et al]. Harrison: principles of internal medicine, disease, pathogenesis and treatment. 18ºEd. 2013. p. 1263.
8. Goldberg, Marvin. Multiple Sclerosis Review. 2012.
9. Arruda, Walter. [Online] [Citação: 24 de 05 de 2019.] https://www.passeidireto.com/arquivo/5857146/esclerose_multipla.
10. Wikipédia. Barreira hematoencefálica. [Online] [Citação: 27 de 05 de 2019.] https://pt.wikipedia.org/wiki/Barreira_hematoencef%C3%A1lica.
11. Esclerose Múltipla Fisiopatologia. Wikipédia. [Online] [Citação: 24 de 05 de 2019.] https://pt.wikipedia.org/wiki/Esclerose_m%C3%BAltipla#Fisiopatologia.
12. Silva, Prof. Iolanda. Imunidade e doenças, suporte em Power point. 2019.
13. Initial Immunophatogenesis of Multiple Sclerosis: Innate Immune Response. Hérnandez-Pedro, Norma e [et al]. 2013, PubMed.
14. A., Finnegan e [et al]. Function of autoreactive T cells in immune responses. s.l. : PubMed, 1990. Artigo Científico.
15. Multiple Sclerosis. New World Enclyclopedia. [Online] [Citação: 22 de 05 de 2019.] http://www.newworldencyclopedia.org/entry/Multiple_sclerosis.
16. Wikipédia. Diploplia. [Online] [Citação: 27 de 05 de 2019.] https://pt.wikipedia.org/wiki/Diploplia.
17. Wikipédia. Ataxia. [Online] [Citação: 27 de 05 de 2019.] https://pt.wikipedia.org/wiki/Ataxia.
18. Wikipédia. disestesia. [Online] [Citação: 27 de 05 de 2019.] disestesia : https://pt.wikipedia.org/wiki/Disestesia.
19. Sintomas e diagnóstico. National Multiple Sclerosis Society. [Online] [Citação: 25 de 05 de 2019.] https://www.nationalmssociety.org/Symptoms-Diagnosis/MS-Symptoms.
20. Silva, Ana Martins. Funcionamento cognitivo em doentes com esclerose múltipla - estudo numa população portuguesa. 2014. Tese de doutoramento em Ciências Médicas.
21. John Hopkins Medicine. multiple sclerosis diagnosis. [Online] [Citação: 24 de 05 de 2019.] https://www.hopkinsmedicine.org/neurology_neurosurgery/centers_clinics/multiple_sclerosis/conditions/multiple_sclerosis_diagnosis.html.
22. National Sclerosis Society. Cerebral Spinal Fluid (CSF). [Online] [Citação: 25 de 05 de 2019.] https://www.nationalmssociety.org/Symptoms-Diagnosis/Cerebrospinal-Fluid-(CSF).
23. Saúde CUF. esclerose multipla. [Online] [Citação: 25 de 05 de 2019.] https://www.saudecuf.pt/mais-saude/doencas-a-z/esclerose-multipla#gs.dwmkzw.
24. Giovannoni, G e Dobson, R. Multiple sclerosis - a review. s.l. : Wiley Online Library, 2018. Artigo Cientifico.
25. Cunha, Ana Margarida e [et al]. A importância da dieta no doente com esclerose múltipla. FMUP. 2012. Tese final de mestrado.
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